美國 FDA 于 5 月 5 日在《聯(lián)邦公報(bào)》上發(fā)布通告征求利益相關(guān)者對(duì)鑒別和檢測(cè)藥品和原料藥（API）中發(fā)現(xiàn)的新型亞硝胺的方法的意見，以幫助為安全性評(píng)價(jià)提供指導(dǎo)。  

 這些新型亞硝胺也稱為亞硝胺藥物成分相關(guān)雜質(zhì)（nitrosamine drug substance-related impurities，NDSRI）是一類與 API 具有結(jié)構(gòu)相似性的亞硝胺。NDSRI 可以在藥品的生產(chǎn)過程或有效期貯存期間產(chǎn)生。

 FDA 指出，“NDSRI 給 FDA 帶來了獨(dú)特的科學(xué)和監(jiān)管挑戰(zhàn)，因?yàn)槊總€(gè) NDSRI 都是針對(duì)具體 API的，并且可用于為安全性評(píng)價(jià)提供信息的具體化合物數(shù)據(jù)有限。此外，設(shè)計(jì)用于 NDSRI 鑒別的經(jīng)過驗(yàn)證的檢測(cè)方法以及修改現(xiàn)有檢測(cè)方法以評(píng)估其致突變潛力，可能會(huì)需要新的科學(xué)考慮?！?nbsp; 

 2021 年 11 月，F(xiàn)DA 提醒公眾注意 NDSRI 的存在，并表示制藥商可以使用與早期亞硝胺指南文件中所確定的相同的三步流程來確定 NDSRI 的存在。去年 10 月份，普享藥協(xié)會(huì)在與 FDA 舉行的會(huì)議上表示，在比預(yù)期更多的產(chǎn)品中檢測(cè)到這類雜質(zhì)。   

在通知中，F(xiàn)DA 報(bào)告了迄今為止所了解的情況，并提供了一些可能緩解該問題的推薦解決方案。但很明顯，F(xiàn)DA 也難以提供解決該問題的最佳信息。FDA 介紹了從其他申請(qǐng)人（包括 NDA 申請(qǐng)人和 ANDA 申請(qǐng)人）那里收到的機(jī)密信息所遇到的問題，以及公開共享這些信息的問題。這明確暗示了 FDA 正在通過要求業(yè)界合作并公開分享其對(duì)適當(dāng)動(dòng)物模型和其他測(cè)試的研究，尋求業(yè)界幫助解決這一問題，以獲得各種亞硝胺雜質(zhì)的適當(dāng)可接受攝入量（AI）限度。   

通知指出，NDSRI“可能對(duì)一系列待定或批準(zhǔn)的 NDA 和 ANDA 產(chǎn)生影響。這從監(jiān)管角度來說具有獨(dú)特的挑戰(zhàn)?！崩?，仿制藥申請(qǐng)人通常可能需要限定適用的美國藥典專論中沒有限制的雜質(zhì)水平，或者沒有參考上市藥品推薦的可接受每日攝入量限制。  

 FDA 希望利益相關(guān)者在幾個(gè)方面提供意見，包括哪些與亞硝胺相關(guān)的額外主題應(yīng)該是 FDA 的優(yōu)先事項(xiàng)，以及 FDA 在基于具體化合物優(yōu)先評(píng)價(jià) NDSRI 時(shí)應(yīng)考慮哪些因素。此外，F(xiàn)DA 希望獲得業(yè)界意見，關(guān)于應(yīng)考慮哪些額外的緩解策略來減少 NDSRI 的形成，或如何消除這些雜質(zhì)。   

FDA 還希望業(yè)界就在制定 NDSRI 檢測(cè)最佳實(shí)踐時(shí)應(yīng)考慮的科學(xué)和技術(shù)因素提供意見，例如，是使用 Ames 試驗(yàn)還是增強(qiáng)型 Ames 試驗(yàn)，或者跟進(jìn)體外致突變性和體內(nèi)轉(zhuǎn)基因測(cè)試，以支持每日接受限度，或者是否應(yīng)考慮額外的測(cè)試來評(píng)估致突變雜質(zhì)。

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